Tijdens de Kerstvakantie reizen twee studenten samen per auto naar hun families. Omdat er een zware winterstorm aankomt nemen ze een snellere route over een verlaten landweg. Ze komen er al snel achter dat ze dit beter niet hadden kunnen doen, aangezien ze buiten het noodweer te maken krijgen met geesten en de sinistere geschiedenis van de betreffende weg.

De film vertelt het verhaal van Dr. Parnassus (Christopher Plummer), die met zijn theatergezelschap stad en land afreist om het publiek nog nooit vertoond vertier voor te schotelen. Zijn gave maakt het zijn publiek mogelijk om via een magische spiegel aan de realiteit van alledag te ontsnappen. Maar er rust ook een vloek op hem. Al eeuwen lang sluit hij namelijk weddenschappen af met de duivel, Mr. Nick (Tom Waits), waaraan hij o.m. zijn exclusieve onsterfelijkheid te danken heeft. Diezelfde Mr. Nick keert nu terug om een prijs voor hemzelf op te eisen, namelijk de innemende en kostbare dochter van Dr. Parnassus, Valentina (Lily Cole), op de dag dat ze zestien jaar wordt. Dr. Parnassus heeft nog een laatste weddenschap met Mr. Nick nodig om zich uit deze benarde situatie te redden.