In dit juridische drama ziet Alicia Florrick zich genoodzaakt om weer aan het werk te gaan nadat haar man, een politicus, in de gevangenis is beland door een schandaal.

De Amerikaanse serie draait om de gevatte forensisch wetenschapper Dr. Jordan Cavanaugh, die van haar vader, een ex-politieagent, leerde om in de huid van slachtoffers en moordenaars te kruipen om misdaden op te lossen. Dienovereenkomstig bemoeit ze zich altijd met lopende strafzaken en jaagt ze haar superieur, Dr. Garret Macy, tegen zich in het harnas met haar vaak onorthodoxe methoden. Maar aangezien haar succes haar gelijk bewijst, wordt ze uiteindelijk altijd gesteund. Nadat ze als kind getuige is geweest van de moord op haar moeder, probeert ze elke zaak met bijzondere ambitie op te lossen.

Doug en Carrie Heffernan wonen in Queens, New York, samen met Carries vader Arthur. Doug werkt als pakketbezorger bij IPS. Carrie werkt in eerste instantie bij een groot advocatenkantoor, maar in de laatste seizoenen bij een onroerendgoedkantoor. Doug heeft drie vrienden, Deacon, zijn neef Danny en Spence waar hij regelmatig mee te vinden is.

Neal Caffrey is een oplichter, vervalser en een dief. Hij is echter gevangengenomen na drie jaar kat-en-muisspel met de FBI. Na drie jaar en negen maanden van zijn gevangenisstraf ontsnapt hij uit de streng beveiligde federale gevangenis om Kate, zijn ex-vriendin, te vinden. Peter Burke, de FBI-agent die Caffrey gevangen heeft genomen, gaat naar hem op zoek en brengt hem terug naar de gevangenis. Vooraleer hij weer in de gevangenis belandt, geeft Caffrey aan informatie te hebben over een andere zaak waaraan Burke werkt. Deze informatie wil hij echter alleen kwijt aan Burke als er een ontmoeting wordt geregeld waarbij Caffrey met hem kan praten. Tijdens deze ontmoeting stelt Caffrey voor om Burke te helpen andere criminelen op te pakken als onderdeel van het programma voor zijn vervroegde vrijlating. Burke twijfelt, maar gaat akkoord. Na de succesvolle arrestatie van een aantal witteboordencriminelen heeft Caffrey aan Burke bewezen dat hij hem echt wil helpen, en dat hij niet zal proberen om opnieuw te ontsnappen.

Als een nieuw schooljaar begint is het stadje Riverdale nog niet bekomen van de recente dood van de populaire middelbare scholier Jason Blossom. Archie Andrews is een typische Amerikaanse tiener, maar sinds de zomervakantie beseft hij dat hij carrière wil maken in de muziek. Dit ondanks het plotselinge einde van de verboden relatie met de jonge muzieklerares, mevrouw Grundy, waardoor hij zonder mentor zit. Daarnaast blijkt Cheryl Blossom een geheim te bewaren over de mysterieuze dood van haar tweelingbroer Jason. Riverdale mag er dan uitzien als een slaperig stadje maar er loert gevaar om elke hoek.

Wanneer een tiener met een stoornis binnen het autismespectrum graag een vriendin wil, leidt zijn drang naar onafhankelijkheid tot zelfontdekking voor zijn hele familie.