De beruchte seriemoordenaar Joe Carroll is ontsnapt uit de gevangenis en begint opnieuw te moorden, de FBI roept agent Ryan Hardy op om de zaak op te lossen. Hardy was verantwoordelijk voor het vastleggen van Carroll negen jaar geleden. Hardy kent hem beter dan wie dan ook. Maar de Ryan Hardy die Carroll oppakte jaren geleden is niet dezelfde man als vandaag. Hij is zowel fysiek als mentaal veranderd door het vorige nastreven van deze seriemoordenaar.

De serie draait om Jones, die haar persoonlijke leven weer probeert op te pakken nadat een korte periode als superheld op een tragische manier is geëindigd. Jones wordt rechercheur maar krijgt al snel te maken met zaken die met superhelden te maken heeft. Op een gegeven moment komt ze Kilgrave tegen, die ze maar al te goed kent.

Raymond "Red" Reddington is één van de meest gezochte criminelen ter wereld. Op een dag geeft hij zich vrijwillig aan op het hoofdkantoor van de FBI. Hij beweert dat hij de politie wil helpen om alle gevaarlijke terroristen en misdadigers op zijn persoonlijke zwarte lijst onschadelijk te maken. Maar hij heeft een belangrijke voorwaarde: Red wil enkel spreken met Elizabeth Keen, een FBI-profiler zonder de minste ervaring...

'Prodigal Son' volgt het karakter van Malcolm Bright, die het vermogen heeft om te weten hoe moordenaars denken, hoe hun geest werkt. Waarom? In de jaren '90 was zijn vader een van de slechtste - een beruchte seriemoordenaar die 'De chirurg' heette. Daarom is Bright de beste criminele psycholoog; moord is het familiebedrijf. Bright gebruikt zijn verwrongen genie om de NYPD te helpen misdaden op te lossen en moordenaars te stoppen. Ondertussen moet hij omgaan met zijn manipulatieve moeder, een vervelende normale zus en een moorddadige vader die nog steeds probeert zich te binden aan zijn verloren zoon en zijn eigen voortdurend evoluerende neurosen.

Als een misdaad uit haar verleden alsnog om de hoek komt kijken, belandt een bevoorrechte New Yorkse in een vrouwengevangenis, waar ze snel vrienden en vijanden maakt.

Robyn McCall, een raadselachtige Afro-Amerikaanse vrouw met een mysterieuze achtergrond, gebruikt haar uitgebreide vaardigheden om mensen te helpen die nergens anders heen kunnen. McCall komt het meest over als een gemiddelde alleenstaande moeder die stilletjes haar tienerdochter grootbrengt. Maar voor een paar vertrouwde mensen is ze "The Equalizer" - een anonieme beschermengel en verdediger van de onderdrukten, die ook hardnekkig is in haar streven naar persoonlijke verlossing.

Voormalig Scotland Yard-adviseur Sherlock Holmes gaat na zijn ontslag uit een afkickkliniek aan de slag in het hedendaagse New York. Verslaafdenbegeleider dr. Joan Watson moet hem op het rechte pad houden. Met zijn fenomenale observatievermogen lost Holmes elk moordonderzoek met minimale inspanning en op bizarre wijze op, maar ook Watson blijkt een verdienstelijke detective. Samen vormen ze een onverslaanbaar duo.