Doug en Carrie Heffernan wonen in Queens, New York, samen met Carries vader Arthur. Doug werkt als pakketbezorger bij IPS. Carrie werkt in eerste instantie bij een groot advocatenkantoor, maar in de laatste seizoenen bij een onroerendgoedkantoor. Doug heeft drie vrienden, Deacon, zijn neef Danny en Spence waar hij regelmatig mee te vinden is.

Opgroeien in dit probleemgezin is niet gemakkelijk. Malcolm in the Middle is een Amerikaanse comedyserie over de disfunctionele familie van Malcom, de middelste van vier (later in de serie vijf) zonen. Malcolm heeft een zeer hoog IQ van 165 maar dat kan van de rest van zijn familie niet gezegd worden. In de chaotische familie van Malcolm is altijd wat aan de hand. Zijn drie (en later in de serie vier) broers zorgen altijd wel voor een probleempje of twee. Francis, de oudste, is het huis al uit omdat hij voor zijn hobby auto’s in de fik stak. En Dewey, de jongste, trekt zich zo vaak terug in zichzelf dat je je afvraagt of er niet iets ernstig mis met hem is. Ondertussen zaait vader meer onrust dan hij bij zijn zonen op kan lossen. En is moeder Lois een tikkende tijdbom die bij gedoe (en dat is er vaak) volledig ontploft. De hoofdpersoon Malcolm probeert zich hier tussendoor te laveren en zijn broers en zichzelf zo goed en kwaad als het kan uit de problemen te houden, wat soms lukt maar vaak ook niet. Daarnaast probeert Malcolm zich staande te houden als puber. Meisjes, de baard in de keel, faalangst, het maakt het leven van Malcolm niet makkelijker maar wel grappiger!