Agent Phil Coulson keert terug naar de wereldwijde rechtshandhavingsorganisatie S.H.I.E.L.D. Hij zet een klein, zeer goed opgeleid team van agenten in voor zaken die nog niet geclassificeerd zijn: het nieuwe, het vreemde en het onbekende. Dat team bestaat uit Grant Ward, een expert in het gevecht en spionage, piloot en martial artist Melinda May, en de geweldige, maar ook sociaal onhandige wetenschappers Leo Fitz en Jemma Simmons. Ze zullen worden vergezeld door de nieuwe rekruut en computerhacker Skye.

Anthologiereeks waarin elk seizoen is gebaseerd op een waargebeurd misdaadverhaal met een episch verhaal over een mislukte liefde.