FBI: Most Wanted richt zich op de Fugitive Task Force, die meedogenloos de beruchte criminelen op de Most Wanted-lijst van het Bureau opspoort en oppakt. De doorgewinterde agent Jess LaCroix houdt toezicht op zijn zeer bekwame team. Het fungeert als een mobiele undercover-eenheid die altijd in het veld is en degenen achtervolgt die het meest wanhopig zijn om gerechtigheid te ontlopen.

Nadat ze na 20 jaar huwelijk van haar man gescheiden is, zit Molly Novak met een schikking van $ 87 miljard. Ze besluit haar liefdadigheidsstichting nieuw leven in te blazen en de echte wereld, en zichzelf, te herontdekken.

S.W.A.T. Luitenant Daniel 'Hondo' Harrelson krijgt de opdracht een hooggeschoolde eenheid in Los Angeles te leiden in de gemeenschap waar hij opgroeide. Verscheurd tussen loyaliteit aan de straten waar de politie soms de vijand is en trouw aan zijn broers in het blauw, gaat hij strategisch met deze twee werelden om. Hondo moedigt zijn team aan te vertrouwen op communicatie en respect in plaats van geweld en agressie. Wanneer er echter een crisis uitbreekt, zijn deze onverschrokken mannen en vrouwen bereid hun tactische training op de proef te stellen.

De serie speelt zich af rond de zeventienjarige Joshua "J" Cody die intrekt bij zijn onbezorgde familie in hun huis in Zuid Californië, nadat zijn moeder sterft aan een heroïne overdosis. De familie wordt geleidt door de harde Janine "Smurf" Cody en haar rechterhand Baz die de zaak leidt en de besluiten neemt. De familie bestaat tevens ook uit Pope, de oudste en meest gevaarlijke van de Cody jongens. Craig is de stoere en onbevreesde tweede zoon en Deran de onrustige wantrouwige 'baby' van de familie.