Zed en Addison zitten in hun laatste jaar op Seabrook, dat een thuishaven is geworden voor monsters en mensen. Zed probeert een footballbeurs te krijgen om zo de eerste zombie te worden die tot de universiteit wordt toegelaten. Addison organiseert een internationale Cheer-Off. Als er intergalactische vreemdelingen opduiken die eraan willen meedoen, groeit in Seabrook de verdenking dat het ze om meer gaat dan een vriendschappelijke wedstrijd.

Het gezin Weiss is een typisch Hollywoodgezin. Vader Sanford is een analist en coach die een fortuin heeft vergaard met zijn doe-het-zelf-handleidingen. Moeder Cristina houdt zich voornamelijk bezig met de carrière van haar zoon Benjie, 13 jaar en een heus kindsterretje. Eén van Sanfords klanten is de actrice Havana, die ervan droomt om een remake te maken van de film die haar moeder Clarice in de jaren 60 beroemd maakte. Clarice is echter dood en Havana wordt 's nachts geplaagd door visioenen van haar dode moeder... Benjie, die net terugkeert uit een afkickprogramma, en zijn zus Agatha, die recentelijke ontslagen is uit een sanatorium waar ze behandeld werd voor criminele pyromanie, zorgen voor een explosieve situatie.

De 16-jarige Zoey Stevens, een ervaren danseres en topstudente, krijgt het moeilijk wanneer ze intrekt bij haar stiefvader en rumoerige stiefbroers, totdat ze zich realiseert dat haar app voor het trainen van honden de controle lijkt te hebben over alle jongens om haar heen. Maar ze komt er snel achter dat dit ook niet alles is.

Een klein stadje wordt opgeschrikt door een reeks onheilspellende moorden in de dagen voorafgaand aan de verhitte burgemeestersverkiezingen.

'Z-O-M-B-I-E-S' speelt zich af in de fictieve wereld van Seabrook, een gemeenschap van koekjessnijders boordevol parmantige afspraken, 50 jaar na een zombie-apocalyps. Tegenwoordig vormen de zombies geen bedreiging, maar moeten ze in Zombietown wonen, een geïsoleerde, vervallen gemeenschap doordrenkt met hun unieke creatieve geest. Wanneer de zombies zich eindelijk mogen inschrijven op de Seabrook High School, ontmoet de charmante, charismatische zombie Zed, vastbesloten om football te spelen, de eerstejaars student Addison, die ervan droomt om een cheerleader te zijn - de ultieme vorm van status in Seabrook. Zed en Addison werken samen om Seabrook te laten zien wat ze kunnen bereiken wanneer ze hun verschillen omarmen en vieren wat hen tot een gemeenschap maakt.

Zed en Addison zijn terug op Seabrook High, waar ze na een baanbrekend semester zowel hun school als hun gemeenschap in de richting van eenheid blijven sturen. Maar de komst van een nieuwe groep buitenstaanders – mysterieuze weerwolven – dreigt de hervonden vrede te verstoren en veroorzaakt een breuk in de ontluikende romance van Zed en Addison.