De serie is gebaseerd op de hit film reeks Lethal Weapon, die het politieduo Riggs en Murtaugh volgt in het met misdaad vergeven moderne Los Angeles .

Scott McCall, een middelbare scholier die in de stad Beacon Hills woont, verandert zijn leven drastisch wanneer hij wordt gebeten door een weerwolf, en hij wordt er zelf een. Hij moet voortaan leren om zijn problematische nieuwe identiteit in evenwicht te brengen met zijn dagelijkse tienerleven. De volgende personages spelen een belangrijke rol in zijn strijd: Stiles, zijn beste vriend; Allison, zijn geliefde die uit een familie van weerwolfjagers komt; en Derek, een mysterieuze weerwolf met een duister verleden. Door de reeks streeft hij ernaar om zijn dierbaren veilig te houden terwijl hij normale relaties met hen onderhoudt.