Ergens in een buitenwijk in London, wordt in zijn laboratorium Bartholomew Sholto op zeer geheimzinnige wijze vermoord. Tegelijkertijd zoekt de mooie Mary Morstan hulp bij Sherlock Holmes en Dr. Watson. Haar vader is op mysterieuze wijze verdwenen. Mary overhandigt Holmes enkele aanwijzingen waarna hij op onderzoek uitgaat. Het spoor leidt naar het laboratorium van Bartholomew Sholto, maar wanneer ze daar aankomen is hij al overleden, ze vinden echter wel een briefje in het laboratorium waarop “Het Teken van de Vier” staat.

Een tiener uit een klein dorp ontdekt dat hij in feite de geheime tweelingbroer is van de huidige corrupte koning van Frankrijk. De vier musketiers vragen hem om de koning te vervangen, maar op een manier dat niemand iets van de wissel te weten komt.

Er rust een tweehonderd jaar oude vloek op de familie Baskerville. Het verhaal gaat dat een ieder die de heide opdwaalt, die achter het statige Baskerville landhuis ligt, zal worden verscheurd door een hellehond. Als plotseling Sir Charles Baskerville op mysterieuze wijze overlijdt, denkt iedereen al snel aan de Baskerville vloek. Een vriend van Sir Charles Baskerville roept de hulp in van meesterdetective Sherlock Holmes en zijn assistent dokter Watson. Tijdens zijn onderzoek ontdekt Sherlock Holmes dat er wel eens iets meer waarheid in de legende zou kunnen zitten, dan hij eigenlijk zou willen.