Wanneer het tijd is voor tienervampier Juliette om haar eerste moord te plegen, zodat ze haar plaats kan innemen tussen een machtige vampierfamilie, zet ze haar zinnen op een nieuw meisje in de stad genaamd Calliope. Maar tot Juliette's verbazing is Calliope een vampierjager, uit een familie van gevierde moordenaars. Beiden vinden dat de ander niet zo gemakkelijk te doden is en helaas veel te gemakkelijk om voor te vallen.

Euphoria vertelt het verhaal van de 17-jarige Rue, die na een overdosis haar zomer doorbrengt in een afkickkliniek maar terugkeert naar school zonder enige intentie om clean te blijven. Niet dat Rue geen andere persoon wil zijn. Ze kán het gewoon niet. Wanneer ze Jules ontmoet, een transgender meisje dat net naar haar dorp is verhuisd, maakt zij een grote indruk op haar leven.