De serie draait om een forensisch team in de stad Las Vegas. De taak van dit team is om verschillende misdrijven op te lossen. Dit kan een moord, verkrachting of een opzettelijke (woning)brand zijn. Het team stond de eerste acht seizoenen onder leiding van Gill Grissom, en sinds halverwege seizoen negen Catherine Willows (gespeeld door Marg Helgenberger). De huidige teamleider is DB Russel, een rol gespeeld door Ted Danson. Het team heeft een forensisch laboratorium tot zijn beschikking. Met behulp van bewijsmateriaal bestaande uit onder andere DNA, vingerafdrukken en het eventuele lijk moet het proberen uit te zoeken wie de dader is.

Heroes gaat over gewone mensen die ontdekken dat ze speciale gaven bezitten. Gaven zoals gedachten lezen, onkwetsbaar zijn en de tijd stop zetten. De vraag is, wat doen ze met deze speciale krachten. Mohinder Suresh gaat op zoek naar deze mensen en zet daarmee het werk van zijn vader voort. De Japanse Hiro reist ondertussen, samen met zijn vriend Ando naar New York om de wereld te redden. Peter Petrelli probeert zijn broer Nathan te overtuigen van hun speciale krachten en gaat op zoek naar de cheerleader Claire, want om de wereld te redden, moet hij deze cheerleader redden. De helden worden tegengewerkt door een mysterieuze man met een bril (Mr. Bennet) en de seriemoordenaar Sylar.

Het futuristische pretpark Westworld is een technologisch geavanceerd Western-themapark, dat volledig wordt bevolkt door synthetische androïden die "Hosts" worden genoemd. Deze komen tegemoet aan de wensen van de zwaar betalende bezoekers die "Nieuwkomers" (of ook "Gasten") worden genoemd. De Nieuwkomers kunnen doen wat ze willen in het park, zonder angst voor vergelding van de Hosts. Het park kent honderd verschillende hosts, die elk hun eigen verhaallijnen uitspelen.Maar dan beginnen de robots plotseling verontrustend gedrag te vertonen…

Los Angeles wordt in de nabije toekomst geregeerd door een buitenaardse bezetter. Katie, Will en hun drie kinderen proberen te overleven in een samenleving waarin sommigen een verzetsbeweging vormen en anderen met de vijand samenwerken.

Verveeld en ongelukkig als Heerser van de Hel verlaat Lucifer Morningstar zijn troon en vestigt zich in Los Angeles, waar hij een team vormt met LAPD agente Chloe Decker. Samen met haar zet hij zich in om criminelen op te pakken. Maar des te langer hij wegblijft uit de onderwereld, des te groter het gevaar wordt dat de grootste criminelen weten te ontkomen.

Dex Parios is een scherpzinnige legerveteraan met een ingewikkeld liefdesleven, gokschulden en een broer om voor te zorgen. Haar vaardigheden maken haar tot een geweldige privédetective in Portland, Oregon. Met haar gecompliceerde persoonlijke verleden en alleen zichzelf om op te vertrouwen, lost ze andermans problemen op waarbij ze haar eigen problemen uit het oog verliest.

John Nolan is net veertig. Hij bevindt zich op een keerpunt in zijn leven: hij is net gescheiden van zijn vrouw en zijn zoon gaat naar de universiteit. John besluit vervolgens om een ​​oude droom waar te gaan maken en politieagent te worden. Hij verhuisd naar Los Angeles en vervoegt de Los Angeles Police Department, waar hij de oudste "jonge rekruut" is.

Agent Phil Coulson keert terug naar de wereldwijde rechtshandhavingsorganisatie S.H.I.E.L.D. Hij zet een klein, zeer goed opgeleid team van agenten in voor zaken die nog niet geclassificeerd zijn: het nieuwe, het vreemde en het onbekende. Dat team bestaat uit Grant Ward, een expert in het gevecht en spionage, piloot en martial artist Melinda May, en de geweldige, maar ook sociaal onhandige wetenschappers Leo Fitz en Jemma Simmons. Ze zullen worden vergezeld door de nieuwe rekruut en computerhacker Skye.