Jeff Winger is een advocaat met een ongeldig diploma, en dus moet hij terug naar de universiteit om dat alsnog te halen. Op de Greendale Community College richt hij een studiegroep op, en samen maken ze knotsgekke avonturen mee, op de net zo gekke universiteit.

De serie draait om de vampier Angelus, die door een vloek zijn ziel heeft teruggekregen en sindsdien Angel wordt genoemd. Door deze vloek heeft hij enorm veel last van schuldgevoelens en berouw van alle slechte daden die hij als vampier heeft gedaan.

Opgroeien in dit probleemgezin is niet gemakkelijk. Malcolm in the Middle is een Amerikaanse comedyserie over de disfunctionele familie van Malcom, de middelste van vier (later in de serie vijf) zonen. Malcolm heeft een zeer hoog IQ van 165 maar dat kan van de rest van zijn familie niet gezegd worden. In de chaotische familie van Malcolm is altijd wat aan de hand. Zijn drie (en later in de serie vier) broers zorgen altijd wel voor een probleempje of twee. Francis, de oudste, is het huis al uit omdat hij voor zijn hobby auto’s in de fik stak. En Dewey, de jongste, trekt zich zo vaak terug in zichzelf dat je je afvraagt of er niet iets ernstig mis met hem is. Ondertussen zaait vader meer onrust dan hij bij zijn zonen op kan lossen. En is moeder Lois een tikkende tijdbom die bij gedoe (en dat is er vaak) volledig ontploft. De hoofdpersoon Malcolm probeert zich hier tussendoor te laveren en zijn broers en zichzelf zo goed en kwaad als het kan uit de problemen te houden, wat soms lukt maar vaak ook niet. Daarnaast probeert Malcolm zich staande te houden als puber. Meisjes, de baard in de keel, faalangst, het maakt het leven van Malcolm niet makkelijker maar wel grappiger!