Allegra Geller is de ontwerper van een virtual-reality spel eXistenZ. Ze staat op het punt om het spel te demonstreren en daarvoor worden 12 willekeurige spelers geselecteerd uit het publiek. De spelers worden aangesloten via hun ruggegraat op het spel, maar dan opeens is er iemand die dit wil boycotten en hij begint iedereen neer te schieten.

In de nachtclub Exotica aan de rand van Toronto geven meisjes striptease-acts voor hun klanten. Een al wat oudere klant toont opvallend veel belangstelling voor een bepaalde stripper en raakt verslaafd aan haar.

Als een stad getroffen wordt door een mysterieus virus dat alle inwoners blind maakt, besluiten de autoriteiten het gebied af te sluiten. Er is echter een vrouw (Julianne Moore) die nog niet getroffen is door het virus, en aangezien alleen zij nog kan zien, rust er een enorme verantwoordelijkheid op haar schouders.

Het verhaal speelt zich af langs de fameuze Highway 61, de weg die de VS verticaal dwars doormidden snijdt. Daarin gaat het over dorpeling Pokey die met roadie Jackie in zijn Ford Galaxy de snelweg afzakt.

Journaliste Karen O'Connor onderzoekt de waarheid achter het uit elkaar gaan van een beroemd komisch duo, jaren geleden. De twee komieken, Vince Collins en Lanny Morris, vonden destijds een jong meisje overleden in hun hotelkamer, waarna ze besloten te stoppen. Ondanks dat ze beiden een waterdicht alibi hadden en ze niet werden beschuldigd, bleek dit het einde van het duo.

1681. Vioolbouwer Nicolo Bussotti legt de laatste hand aan zijn meesterwerk: een viool voor zijn ongeboren zoon. Wanneer Bussotti's vrouw samen met het kind in het kraambed sterft, is de vioolbouwer ontroostbaar. Hij lakt het instrument met het bloed van zijn vrouw zodat ze er voor eeuwig in zal voortleven. De volgende honderd jaar bevindt de viool zich in een klooster in de Zwitserse Alpen. Daar wordt het instrument aan het jonge weeskind Kaspar Weiss gegeven. De strenge vioolleraar Georges Pussin neemt het wonderkind onder zijn hoede en is van plan hem aan het Weense hof te laten spelen. Maar vlak voor zijn debuut sterft Kaspar en hij wordt begraven met de rode viool in zijn armen. Een eeuw later, Kaspars graf werd geschonden, komt de viool in handen van de decadente meesterviolist Frederick Pope die betoverd raakt door het instrument.

Een muziekpromotor stuurt een jonge vrouw op een roadtrip op zoek naar een band die niet is komen opdagen voor hun optredens.

Tegen de eeuwwisseling aan raakt bekend dat het einde van de wereld nadert. Van allerlei personen wordt getoond hoe ze met deze ondergang omgaan, om zes uur 's avonds met nog zes uur te gaan voor het einde daar zal zijn.

Een Rabbi probeert de moed bij zijn volk er in te houden tijdens de Tweede Wereldoorlog in een ghetto in Warshau, Polen. Zijn zoon echter, wordt na elke misdaad van de Duitsers in het ghetto, militanter.

Een jong jurylid raakt verliefd op Leslie, een onrustige tiener en voormalige homecoming-prinses, die een volgeling werd van de sekte van Charles Manson en nu terechtstaat voor moord.

Jenibel Heath keert terug naar de afgelegen blokhut die eigendom is van haar familie, om er voor haar stervende vader te zorgen. De blokhut staat op een eiland, en de vader van Jenibel verblijft er al tien jaar.

In 1949 waren alle ogen gericht op schrijfster, filosofe en inspiratiebron Ayn Rand en haar levensvisie. Vooral in haar bizarre liefdesleven kwam haar filosofie duidelijk naar voren. Ayn (Helen Murren) voelt zich sterk aangetrokken tot haar briljante, jonge en knappe protégee Nathariel (Eric Stoltz). Overtuigd van het feit dat ze ieders hart en ziel kan beheersen overtuigt ze haar man (Peter Fonda) en de vrouw van haar nieuwe liefde Barbara (Julie Delpy) ervan dat zij akkoord moeten gaan met een langdurige relatie tussen Ayn en haar protégee terwijl ze allemaal gewoon getrouwd blijven. Terwijl de geliefden zegevieren en de echtgenoten lijden houdt de relatie 15 jaar stand, totdat de protégee geïnteresseerd raakt in een jonge studente van hem... Een waargebeurd verhaal over hartstocht en bedrog, gebaseerd op het boek Barbara, de vrouw van Nathariel.

Ex-heroïneverslaafde Daniel Léger raakt om de verkeerde redenen betrokken bij een drugsdeal met de verkeerde mensen. Als de deal mislukt, wordt Daniel in een Thaise gevangenis gegooid en krijgt hij een gevangenisstraf van 100 jaar. Terwijl hij probeert zijn opsluiting in Bangkok te overleven, trekt het nieuws van zijn veroordeling de aandacht van Globe and Mail-journalist Victor Malarek, die besluit achter de duistere undercoveragenten aan te gaan die verantwoordelijk zijn voor het ten onrechte beschuldigen van Daniel.

Scott Pilgrim is een 23-jarige nonchalante goedzak uit Toronto, waar hij samenwoont met zijn beste vriend, de homo Wallace Wells. Scott speelt basgitaar in zijn eigen band 'Sex Bob-Omb' en date tot ieders afkeuring met de pas 17-jarige Chinese Knives Chau. Wanneer echter het meisje Ramona V. Flowers nieuw in de stad arriveert, is Scott tot over zijn oren verliefd.

Als Freda Lopez en haar man Vince met vakantie gaan naar Georgia, gaat het alleen maar slechter met hun toch al ongelukkige huwelijk. Zij is een onbekende muzikante die haar muzikale dromen niet op wil geven; hij is een gefrustreerde artiest die als adviseur werkt in de softpornobranche. Dan doet de buurvrouw haar intrede, violiste Camilla Cara. Camilla heeft genoeg van de buien van haar koppige zoon en sluit een inspirerende vriendschap met Freda. De twee besluiten samen weg te lopen.

In de nabije toekomst leert de mensheid zich aanpassen aan de kunstmatige omgeving. Deze nieuwe vorm van evolutie verandert de natuurlijke staat van mensen, transformeert hen en verandert hun biologische samenstelling. Dit controversiële versnelde evolutiesyndroom verspreidt zich op een hoog tempo. De performancekunstenaar Saul Tenser omarmt de veranderingen en laat nieuwe, nog onbekende organen in zijn lichaam groeien. Samen met zijn partner Caprice verwijdert hij deze organen vervolgens in een opvoering waarnaar ook de overheid kijkt.