Het speelt zich af in het post-orkaan New Orleans. Een meedogenloze Mexicaanse drugsbaron (Armando LeDuc) ontsnapt uit de gevangenis om de $ 15 miljoen op te halen die zijn vriendin verbergt. Maar rechercheur Raymond (Kris Kristofferson) en McCoy (Sheldon Robbins) zullen hun best doen om hem terug te brengen naar waar hij thuishoort.

FBI-agent Malcolm Turner is op jacht naar een ontsnapte bankrover die vermoedelijk naar het huis van Big Momma zal gaan, de grootmoeder van diens knappe ex-vriendin Sherry. Wanneer Big Momma plotseling op reis gaat, dreigt het plan te mislukken en is het aan Malcolm om de rol van de spraakmakende oma over te nemen. Malcolm heeft alles onder controle, behalve wanneer hij verliefd wordt op Sherry.

Terwijl de orkaan Katrina op New Orleans afstormt, ligt de bejaarde Daisy op haar sterfbed. Ze vraagt haar dochter om voor te lezen uit een oud dagboek. Het dagboek vertelt het bijzondere verhaal van Benjamin Button.