Monsters, Incorporated is de grootste bangmaak-fabriek ter wereld, en Sulley is één van de beste medewerkers. Het is de taak van Sulley en z'n collega's om kleine kinderen bang te maken, en vervolgens de angstkreten (die als energiebron gebruikt worden) op te vangen.

1835, de Galapagoseilanden. Ed en zijn zus Bo zijn Flummels – schattige, pluizige beestjes in de vorm van een donut. Ze zijn onhandig, allesbehalve populair en doen heel erg hun best om erbij te horen.

Op een donkere en sombere nacht komt een geheime groep van monsterjagers bijeen na de dood van hun leider. In een vreemde en macabere herdenking van het leven van de leider, worden de aanwezigen gedwongen tot een mysterieuze en dodelijke strijd om een krachtig relikwie. Door de jacht zullen ze uiteindelijk oog in oog komen te staan met een gevaarlijk monster.