Vier egocentrische vrienden runnen een Ierse pub in Philadelphia en proberen hun weg te vinden in de volwassen wereld van werk en relaties. Helaas zorgen hun vreemde opvattingen en onzekere beslissingen er vaak voor dat ze in de problemen komen. De ongemakkelijke situaties die ze steeds weer creëren worden vaak alleen maar slechter voordat ze beter worden.

Freddie probeert te bewijzen dat Melanie gewoon Sam is... Freddie probeert te bewijzen dat Melanie gewoon Sam is.

De besnorde aso Earl heeft iets te vaak verkeerde beslissingen genomen in zijn leven. Als hij karma ontdekt, besluit hij een beter leven voor zichzelf af te dwingen door al zijn fouten uit het verleden recht te zetten.

Op het Jeffersonian Instituut werkt Temperance Brennan die als forensisch antropologe samen met haar team van uitermate getalenteerde wetenschappers de FBI helpt om moordzaken op te lossen. Niet alleen oude, onopgeloste moordzaken worden opgelost, maar ook recente moordzaken. Tijdens haar werk voor de FBI werkt ze samen met Seeley Booth. Tussen de FBI en het Jeffersonian Instituut bestaan soms onenigheden, zoals die ook tussen Brennan en Booth bestaan. Maar uiteindelijk lossen de twee partijen de zaken altijd weer op.