Liv zou een schitterende dokter geworden zijn, maar nu is ze een zombie die zich voedt met menselijke hersenen. Die stellen haar echter in staat moordenaars te vinden.

Supernatural gaat over de broers Winchester die het bovennatuurlijke kwaad bestrijden. Ze nemen hierbij de taak van hun vader John over, die hiermee begonnen is om de dood van zijn vrouw te wreken. Dankzij hun vader groeien Sam en Dean op als demonenjagers. In elke aflevering lossen Dean en Sam een mysterie op door met een bovennatuurlijke tegenstander af te rekenen. Mysteries draaien meestal om kwaadaardige geesten, maar ook vampiers, weerwolven en andere demonen moeten worden verslagen.

Magie en kattenkwaad versmelten als de mensenheks Sabrina laveert tussen twee werelden: haar leven als sterfelijke tiener en haar familieroeping, de Kerk van de Nacht.

Ze zijn de volgende evolutionaire sprong voorwaarts van de mensheid, een generatie mensen geboren met paranormale vermogens - The Tomorrow People. John, Cara en Russell zijn een genetisch geavanceerd ras met de capaciteiten van telekinese, teleportatie en telepathische communicatie. Ze worden opgejaagd door een paramilitaire groep van wetenschappers die bekend staat als Ultra. Onder leiding van Dr. Jedikiah Price ziet Ultra de Tomorrow People als een zeer reële existentiële dreiging van een rivaliserende soort en de buitenstaanders zijn gedwongen zich te verschuilen in een verlaten metrostation net onder de oppervlakte van de menselijke wereld.

Volg een nieuwe generatie van de familie Dutton tijdens het begin van de twintigste eeuw, wanneer pandemieën, historische droogte, het einde van de drooglegging en de Grote Depressie het westen en de Duttons die het hun thuis noemen, teisteren.