Room 104 speelt zich af in één kamer in een gemiddeld Amerikaans hotel. Het vertelt het verhaal over de verschillende gasten die deze kamer bezoeken. Er spelen zich soms alledaagse samenkomsten af, maar soms zijn de nachten ook bovennatuurlijk of bijzonder griezelig. De kamer wordt bezocht door occulte priesters, Mix Martial Arts vechters, opstandige jongeren en lang-verloren vrienden. De verhalen spelen zich af in het heden, verleden en in de toekomst. Is het de kamer die deze vreemde figuren aantrekt?