Norma en Arthur Lewis, een jong stel dat in een buitenwijk woont, krijgen een simpel houten doosje cadeau. Een vreemdeling komt langs met het bericht dat de eigenaar van het doosje $1.000.000 zal krijgen als die op een knop drukt. Maar de druk op de knop zorgt er ook voor dat ergens anders op de wereld iemand sterft, iemand die ze niet kennen.

Als de naïeve, altijd optimistische borderterriër Reggie door zijn onsympathieke eigenaar Doug in de achterbuurt van de stad wordt achtergelaten, is hij er van overtuigd dat zijn geliefde baasje dat nooit met opzet zou doen.Maar wanneer Reggie kennismaakt met de snel pratende, grofgebekte bostonterriër Bug, een zwerfhond die erg gesteld is op zijn vrijheid en vindt dat een hond met een baasje maar een loser is, realiseert hij zich dat hij in een giftige relatie zat en dat Doug eigenlijk een egoïstische schoft is. Reggie, Bug en Bugs vrienden Maggie, een slimme Australische herder die door haar baasje aan de kant is gezet voor een nieuwe puppy, en Hunter, een angstige Deense dog die gestrest is geraakt door zijn werk als therapiehond, zijn vastbesloten om wraak te nemen. Ze bedenken samen een plan en beginnen aan een episch avontuur om Reggie te helpen de weg terug naar huis te vinden en Doug te laten boeten door zijn favoriete ledemaat er af te bijten. (Hint: het is niet zijn voet).