Max Bua laat zijn plattelandsleven achter zich in de hoop dokter te worden in Johannesburg, hoewel de grote stad andere plannen met hem heeft.

Op de straten van Johannesburg leeft de 19-jarige Tsotsi. Tsotsi betekent "gangster" in straattaal, maar zijn echte naam en de herinneringen aan zijn verleden drukt Tsotsi weg. Hij is erg impulsief en gewelddadig en veel mensen zijn bang van hem. Samen met een aantal anderen leeft Tsotsi van de straatmisdaad. Als op een avond één van zijn bendeleden Tsotsi blijft vragen naar zijn verleden slaat hij hem in elkaar. Hij slaat op de vlucht en berooft een vrouw van haar auto. In de auto blijkt een baby van drie maanden te zitten. De baby brengt een zorgzame kant in Tsotsi naar boven.

Wanneer een schuiladres van de CIA het doel is van een groep criminelen, krijgt de leider van dit schuiladres de taak om de crimineel die daar op het moment ondergedoken zit, over te brengen naar een andere veilige locatie.