Voormalig Scotland Yard-adviseur Sherlock Holmes gaat na zijn ontslag uit een afkickkliniek aan de slag in het hedendaagse New York. Verslaafdenbegeleider dr. Joan Watson moet hem op het rechte pad houden. Met zijn fenomenale observatievermogen lost Holmes elk moordonderzoek met minimale inspanning en op bizarre wijze op, maar ook Watson blijkt een verdienstelijke detective. Samen vormen ze een onverslaanbaar duo.

Abigail "Tommy" Thomas is een voormalige hooggeplaatste officier van de NYPD. Nu is ze aangenomen als de eerste vrouwelijke politiechef van Los Angeles. Tommy is een echte New Yorkse agent die haar onvermurwbare eerlijkheid en harde tactiek gebruikt om te voorkomen dat sociale, politieke en nationale veiligheidskwesties de effectieve wetshandhaving in Los Angeles belemmeren.