Melinda Gordon is een jonge, getrouwde vrouw die al sinds haar kindertijd de gave heeft om met aardgebondengeestente communiceren. Deze geesten zijn overleden mensen die om uiteenlopende redenen op Aarde zijn gebleven, in plaats van naar het hiernamaals te gaan. Ze kunnen door de meeste mensen niet waargenomen worden. Melinda is een van hun weinige connecties met de wereld om hen heen. Het is haar taak deze geesten te helpen om het probleem dat hen op aarde houdt op te lossen, zodat ze alsnog naar "Het Licht" kunnen gaan.

In de serie speelt Tim Allen Mike Baxter, een gelukkig getrouwde vader van drie dochters, die zijn mannelijkheid probeert te behouden in een huis omringd door vrouwen. Hij zoekt zijn toevlucht in de mannelijke omgeving van zijn baan als marketingdirecteur bij The Outdoor Man Store en vermaakt zich met zijn vlog, die hij gebruikt als preekstoel voor zijn vele meningen.

Brady en Boomer, een 16-jarige twee-eiige tweeling, zijn typische tieners die worden opgevoed door familieleden in Chicago. Maar wanneer de koninklijke secretaris van de troon van het eiland Kinkou arriveert om de jongens over hun afkomst te informeren, veranderen hun levens drastisch. Nu moeten Brady en Boomer verhuizen en de troon opeisen als gezamenlijke koningen van het eiland.

De serie draait om een forensisch team in de stad Las Vegas. De taak van dit team is om verschillende misdrijven op te lossen. Dit kan een moord, verkrachting of een opzettelijke (woning)brand zijn. Het team stond de eerste acht seizoenen onder leiding van Gill Grissom, en sinds halverwege seizoen negen Catherine Willows (gespeeld door Marg Helgenberger). De huidige teamleider is DB Russel, een rol gespeeld door Ted Danson. Het team heeft een forensisch laboratorium tot zijn beschikking. Met behulp van bewijsmateriaal bestaande uit onder andere DNA, vingerafdrukken en het eventuele lijk moet het proberen uit te zoeken wie de dader is.