Clark Griswold heeft de gezinsvakantie goed uitgekiend. Samen met zijn vrouw Ellen, zijn zoon Rusty en zijn dochter Audrey wil hij heel Amerika doorkruisen om een paar dolle dagen te beleven in de pretparken aan de westkust. Dat hij weigert met het vliegtuig te reizen, kan niemand begrijpen. Zeker wanneer de nieuwe wagen een lelijke stationwagen blijkt te zijn in plaats van de bestelde sportauto.

Clark Griswold en zijn familie besluiten een tripje te maken naar Las Vegas. Hij verliest onmiddellijk zijn geld met gokken, aangespoord door de dealer. Zijn vrouw raakt in vervoering van de casino-zanger Wayne Newton en mag zelfs met hem op het podium zingen. In de tussentijd begeven hun kinderen zich in allerlei problematische situaties en wanneer ze hun maffe neef Eddie, die in de buurt woont, opzoeken zijn de gevolgen helemaal niet meer te overzien.

Jack Sadelstein is een succesvolle reclameman die in Los Angeles woont met zijn mooie vrouw en kinderen. Echter, er is één moment in het jaar dat hij absoluut verafschuwt: het bezoek tijdens Thanksgiving van zijn identieke tweelingzuster Jill. Jills enorme drang naar aandacht en haar passief-agressieve houding maken Jack helemaal gek en zetten zijn rustige leventje op z'n kop.