De serie draait om de vampier Angelus, die door een vloek zijn ziel heeft teruggekregen en sindsdien Angel wordt genoemd. Door deze vloek heeft hij enorm veel last van schuldgevoelens en berouw van alle slechte daden die hij als vampier heeft gedaan.

Een team van vijf personen, bestaande uit een dief, een oplichter, een hacker en een inlichting specialist, onder leiding van voormalig verzekeringsonderzoeker Nathan Ford, gebruikt hun vaardigheden om het onrecht dat gewone burgers wordt aangedaan door het bedrijfsleven en de overheid te bestrijden.

Het verhaal begint rond 1820 en wordt in de derde persoon verteld door 'Jacob Wheeler' en 'Loved By the Buffalo'. De serie volgt een blanke Amerikaanse familie en een indianenfamilie op het moment dat hun levens zich met elkaar vermengen door grote gebeurtenissen tijdens de Amerikaanse expansie. Het verhaal vermengt echte en fictieve personages en gebeurtenissen tijdens een lange tijdspanne, van 1825 tot 1890.

De hechte tieners Dawson, Joey, Pacey en Jen ervaren de pieken en dalen van de middelbare school en de buitenwereld, gedreven door dromen, verlangens en non-stop drama.

Ed Deline is een strikte ex-CIA-officier die van hoofd van de beveiliging uitgroeide tot president van operaties van de Montecito, wiens taak het is om de dagelijkse gang van zaken in het casino te leiden. Na zijn vertrek wordt voormalig marinier Danny McCoy, de voormalige beschermeling van Ed, de nieuwe President of Operations van Montecito.

Flynn Carsen is boekenwurm en bibliothecaris. Als bibliothecaris heeft hij zijn uitzonderlijke kennis meermaals ingezet om de wereld te redden van ongelooflijk kwaad. Om hem bij zijn taken te ondersteunen heeft Carsen vier mensen aangenomen, Eve Baird, een zeer behendige antiterrorisme agent die de groep te allen tijde moet beschermen; Jake Stone, een olie arbeider uit Oklahoma met een IQ van 190 en een ongelooflijke kennis van kunstgeschiedenis; Cassandra, een aparte, jonge vrouw met een uitzonderlijke gave voor gehoors- en gevoelshallucinaties, die met het geheugen verbonden zijn; en Ezekiel Jones, een meester in nieuwe technologieën en specialist op het gebied van klassieke misdaden. Samen moeten ze het opnemen tegen de vele tegenstanders, die worden aangevoerd door de Serpent Brotherhood, een eeuwenoude cult die wordt geleid door de mysterieuze onsterfelijke Dulaque.

Supernatural gaat over de broers Winchester die het bovennatuurlijke kwaad bestrijden. Ze nemen hierbij de taak van hun vader John over, die hiermee begonnen is om de dood van zijn vrouw te wreken. Dankzij hun vader groeien Sam en Dean op als demonenjagers. In elke aflevering lossen Dean en Sam een mysterie op door met een bovennatuurlijke tegenstander af te rekenen. Mysteries draaien meestal om kwaadaardige geesten, maar ook vampiers, weerwolven en andere demonen moeten worden verslagen.

Almost Paradise draait om Alex Walker, een voormalige Amerikaanse DEA-agent die met vervroegd pensioen werd gedwongen. Eens de vindingrijkste undercoveragent van de DEA, heeft de combinatie van het verraad van zijn partner en een levensbedreigende strijd met hypertensie hem zo ver van de waanzin verwijderd als hij kan ... een klein tropisch eiland in de Filippijnse archipel. Ondanks zijn inspanningen om een rustig nieuw leven te beginnen, wordt hij teruggetrokken in een wereld van gevaarlijke mensen en dodelijke situaties, hetzij via zijn vrienden bij de lokale politie of door mensen tegen te komen uit zijn oude leven. En het probleem is dat hij het leuk vindt.