My Brilliant Friend toont de evolutie van de levenslange vriendschap tussen twee Italiaanse vrouwen, Elena en Lila, vanaf hun kindertijd in het Napels van de jaren 50. Wanneer de belangrijkste vriendin in haar leven spoorloos verdwijnt, zet Elena Greco, een inmiddels bejaarde vrouw ondergedompeld in een huis vol boeken, haar computer aan en begint het verhaal van hun vriendschap te schrijven.