De serie draait om de vriendschap van vier Afro-Amerikaanse vrouwen in verschillende fasen van hun leven. Ze onderzoeken de vele beproevingen waarmee de meeste vrouwen tegenwoordig worden geconfronteerd, zoals relaties, familie, vrienden en andere actuele kwesties die de meeste vrouwen zullen interesseren. Of het nu gaat om het overwinnen van een scheiding, het vinden van een carrière of het zoeken naar ware liefde, Girlfriends zorgt voor humor.

Jay opent haar eigen restaurant. Michael is in eerste instantie sceptisch, maar als de eigenaren van een Chinees restaurant aan de overkant haar weg willen concurreren, komt zijn competitieve kant naar boven.

Pittige sitcom waarin radio- en televisiepersoonlijkheid Martin Payne centraal staat. De serie concentreert zich op zijn romantische relatie met vriendin Gina, haar beste vriendin Pam en escapades met beste vrienden Tommy en Cole.