Diane Lockhart is in een zwart gat terecht gekomen en verkeert in financieel zwaar weer. Ook heeft ze haar baan verloren bij Lockhart & Lee en probeert ze samen met haar petekind Maia en Lucca Quinn hun reputaties te herstellen. Ze sluit zich aan bij een prominent advocatenkantoor in Chicago.

Voormalig Scotland Yard-adviseur Sherlock Holmes gaat na zijn ontslag uit een afkickkliniek aan de slag in het hedendaagse New York. Verslaafdenbegeleider dr. Joan Watson moet hem op het rechte pad houden. Met zijn fenomenale observatievermogen lost Holmes elk moordonderzoek met minimale inspanning en op bizarre wijze op, maar ook Watson blijkt een verdienstelijke detective. Samen vormen ze een onverslaanbaar duo.