'Irreplaceable You' volgt een koppel, Abbie en Sam, dat elkaar al vanaf hun achtste levensjaar kent en voorbestemd is om voor altijd samen te blijven. Maar dan blijkt de dood in de weg te staan wanneer Abbie erachter komt dat ze terminale kanker heeft.

Wanneer een alleenstaande moeder en haar twee kinderen in een klein stadje aankomen, ontdekken ze hun connectie met de originele Ghostbusters en de geheime erfenis die hun grootvader heeft achtergelaten.

Als de mystieke, oude dolk van The Butcher ervoor zorgt dat hij en Millie wakker worden in elkaars lichaam, ontdekt Millie dat ze slechts 24 uur de tijd heeft om te voorkomen dat ze permanent gevangen blijft in het lichaam van een moordlustige psychopaat. Het grootste obstakel is dat ze het uiterlijk heeft van een maniak van middelbare leeftijd, die het doelwit is van een klopjacht in de hele stad, terwijl The Butcher die eruit ziet als zij, hunkert naar een bloedbad tijdens Homecoming..

De tiener Tessa is gepassioneerd door fotografie. In de liefde is ze op haar hoede tot ze de romantische Skylar ontmoet. Ze beginnen een relatie, maar die is van korte duur. De twee geraken betrokken bij een verkeersongeluk waarbij Skylar komt te overlijden. Tessa moet verder met haar leven, maar vermoedt dat hij contact poogt te maken vanuit het hiernamaals.

Allisons leven wordt op zijn kop gezet wanneer ze betrokken raakt bij een dodelijk ongeluk. Jaren later sluit ze een onwaarschijnlijke vriendschap met haar schoonvader Daniel. Hij helpt haar tot het besef dat ze het waard is om te leven.

Cassandra Webb is een paramedicus uit New York die tekenen van helderziendheid begint te vertonen. Gedwongen om openbaringen over haar verleden aan te vechten, moet ze drie jonge vrouwen beschermen tegen een dodelijke tegenstander die hen wil vernietigen.

De familie Spengler keert terug naar waar het allemaal begon – de iconische brandweerkazerne van New York City – om samen te werken met de originele Ghostbusters, die een uiterst geheim onderzoekslaboratorium hebben ontwikkeld om de opsporende geesten naar een hoger niveau te tillen. Maar wanneer de ontdekking van een oud artefact een kwade kracht ontketent, moeten nieuwe en oude Ghostbusters hun krachten bundelen om hun huis te beschermen en de wereld te redden van een tweede ijstijd.