Melrose Place gaat over het leven van jongvolwassenen in West Hollywood. Michael en Jane Mancini waren ooit een stabiel koppel. Michael is een gerespecteerde arts bij het Wilshire Memorial en Jane een modeontwerper. Er komt een einde aan hun gelukkige leven als hij een affaire krijgt met Kimberly Shaw. Als Jane hier achterkomt, wil ze van hem scheiden. Hun buren Alison en Billy krijgen later een relatie. Aan de andere kant woont Matt Fielding, een homoseksueel. Matt krijgt te maken met een rechtszaak nadat hij slachtoffer van discriminatie wordt.

No-nonsense journalist Maya Gallo gaat werken bij een fashion magazine. Ze heeft moeite om zichzelf staande te houden tussen haar neurotische collega's wat zorgt voor hilarische situaties. Nadat ze ontslag heeft genomen als journaliste bij een nieuwsprogramma en haar bankrekening aanzienlijk is geslonken, benadert Maya haar vader voor hulp. Aarzelend stemt ze erin toe om voor 'Blush' te komen werken. Tijdens hun verzoening ontdekt ze tot haar verbijstering dat de vierde vrouw van haar vader, één van Maya's voormalige klasgenootjes, in verwachting is. Op kantoor probeert Maya zichzelf te blijven tussen haar nieuwe collega's. Ze werkt samen met de modejournaliste Nina Van Horn, een pinnig en pretentieus ex-model dat door de meno-pauze gaat; 'Blush's' modefotograaf en vrouwenversierder Elliott DiMauro en Dennis Finch, de op macht beluste rechterhand van Maya's vader