Geïnspireerd door actuele gevallen en ervaringen, toont Numb3rs de samenvloeiing van politiewerk en wiskunde bij het oplossen van misdaad, terwijl een FBI-agent zijn wiskundig geniale broer rekruteert om een breed scala aan uitdagende misdaden in Los Angeles vanuit een heel ander perspectief op te lossen.

Erica Shepherd is een briljante voormalige CIA-agent, nu bekend als de meest beruchte verrader in de Amerikaanse geschiedenis, die een levenslange gevangenisstraf uitzingt in een Supermax-gevangenis. Tegen elke vezel van zijn wezen, maar met nergens anders om zich om te keren, schakelt FBI-agent Will Keaton Shepherd in om haar te helpen opsporen tot hevig gevaarlijk en ongrijpbaar, weet ze maar al te goed. Voor Keaton is het niet eenvoudig om de vrouw te vertrouwen die hem zoveel heeft gekost. Hoewel Shepherd en Keaton verschillende redenen hebben om de vijand voor het gerecht te brengen, weten ze allebei dat ze een spion moeten vangen ... ze moeten als één denken.

Wanneer een gesaboteerd experiment Luke Cage superkrachten en onbreekbare huid geeft, wordt hij een voortvluchtige die zich schuil houdt in Harlem. Daar probeert hij zijn leven weer op te bouwen. Geconfronteerd met zijn verleden gaat hij de strijd aan om criminelen te weren uit het centrum van zijn stad.

De reis van een slimme straattiener wiens leven voor altijd verandert wanneer hij van de straten van West-Philadelphia verhuist om bij zijn familie te gaan wonen in een van de rijkste buitenwijken van LA.

Hayes Morrison, de dochter van een voormalig Amerikaans President, is een briljante, jonge advocate. Wanneer ze voor cocaïnebezit in de cel terechtkomt, biedt advocaat Conner Wallace haar een uitweg: hij wil dat ze gaat werken voor de Conviction Integrity Unit in L.A.