'Z-O-M-B-I-E-S' speelt zich af in de fictieve wereld van Seabrook, een gemeenschap van koekjessnijders boordevol parmantige afspraken, 50 jaar na een zombie-apocalyps. Tegenwoordig vormen de zombies geen bedreiging, maar moeten ze in Zombietown wonen, een geïsoleerde, vervallen gemeenschap doordrenkt met hun unieke creatieve geest. Wanneer de zombies zich eindelijk mogen inschrijven op de Seabrook High School, ontmoet de charmante, charismatische zombie Zed, vastbesloten om football te spelen, de eerstejaars student Addison, die ervan droomt om een cheerleader te zijn - de ultieme vorm van status in Seabrook. Zed en Addison werken samen om Seabrook te laten zien wat ze kunnen bereiken wanneer ze hun verschillen omarmen en vieren wat hen tot een gemeenschap maakt.

Zed en Addison zijn terug op Seabrook High, waar ze na een baanbrekend semester zowel hun school als hun gemeenschap in de richting van eenheid blijven sturen. Maar de komst van een nieuwe groep buitenstaanders – mysterieuze weerwolven – dreigt de hervonden vrede te verstoren en veroorzaakt een breuk in de ontluikende romance van Zed en Addison.

Zed en Addison zitten in hun laatste jaar op Seabrook, dat een thuishaven is geworden voor monsters en mensen. Zed probeert een footballbeurs te krijgen om zo de eerste zombie te worden die tot de universiteit wordt toegelaten. Addison organiseert een internationale Cheer-Off. Als er intergalactische vreemdelingen opduiken die eraan willen meedoen, groeit in Seabrook de verdenking dat het ze om meer gaat dan een vriendschappelijke wedstrijd.