Mitch Lawrence (Rob Lowe) is taxichauffeur in Chicago. Zijn wereld stort in wanneer bij hem maagkanker wordt vastgesteld. Hij maakt zich grote zorgen over hoe het zijn zwangere vrouw financieel zal vergaan als hij komt te overlijden. Om zijn gezin na zijn dood financieel veilig te stellen besluit hij in te gaan op een voorstel van een van zijn klanten. Hij moet een drugsdealer vermoorden en ontvangt daarvoor 50.000 dollar. De dag na de moord blijkt zijn ziekte echter toch minder erg dan aanvankelijk gezegd werd en hij zal spoedig weer gezond worden. Wanneer hij zijn leven weer probeert op te pakken blijkt dat de drugdealer die hij vermoord zou hebben nog in leven is en dat er sprake is van een groot complot. Zijn leven wordt een hel en er is maar een manier om zijn oude leven terug te krijgen: het opnemen tegen de mensen die zijn wereld willen vernielen.

Ally Darling (Anna Faris) is een vreemde jonge vrouw die het magische aantal van twintig verschillende vriendjes heeft bereikt. Ze besluit om al haar ex-vriendjes opnieuw te bezoeken, in de hoop dat een van hen de ware liefde is. Ze krijgt hierbij hulp van haar buurman, de rokkenjager Colin (Chris Evans).

Ooit was de hond Buck een vertroeteld huisdier, totdat hij wordt gestolen en doorverkocht aan een hondenslede koerier. Ploeterend door de Canadese sneeuw, vecht Buck voor zijn leven. Na een gevecht met een andere sledehond, vlucht Buck de ijzige bossen van Canada in.