Een jonge chirurg met autisme en het Savantsyndroom, Shaun Murphy, verhuist van een klein plaatsje in de Verenigde Staten om te gaan werken in het prestigieuze San Jose St. Bonaventure Hospital. Binnen het ziekenhuis ontstaat de vraag: kan een persoon, die niet de eigenschappen heeft om zich in te leven in andere mensen, wel levens redden? Aaron Glassman, de directeur van het ziekenhuis, probeert zijn collega's ervan te overtuigen dat ze Shaun aan moeten nemen. Shaun gebruikt zijn indrukwekkende medische vaardigheden om levens te redden en zijn sceptische collega's uit te dagen.

Wanneer een gesaboteerd experiment Luke Cage superkrachten en onbreekbare huid geeft, wordt hij een voortvluchtige die zich schuil houdt in Harlem. Daar probeert hij zijn leven weer op te bouwen. Geconfronteerd met zijn verleden gaat hij de strijd aan om criminelen te weren uit het centrum van zijn stad.

District 21 van de Chicago Police Department bestaat uit 2 verschillende groepen: de uniform agenten die op straat patrouilleren om de dagelijkse criminaliteit te bestrijden en de inlichtingen eenheid, het team dat de zware criminaliteit in de stad voor haar rekening neemt. Leider van de inlichtingen eenheid is Sergeant Hank Voight, een man die zich niet bepaald aan de wet houdt om gerechtigheid te krijgen. Hij is veeleisend en keihard en alleen diegenen die hiermee om kunnen gaan overleven onder Voight's leiding.