Een verlegen 16-jarige is de seksistische en giftige status quo op haar middelbare school beu. Ze vindt inspiratie in het rebelse verleden van haar moeder en publiceert anoniem een magazine. Dat ontketent een feministische revolutie op haar middelbare school.

Ruby ontwaakt na 20 jaar uit een coma en hier is ze diep teleurgesteld van. Ze blijkt namelijk haar laatste jaar van de middelbare school te hebben gemist. En de middelbare school was nu juist hemels voor Ruby die de leider van de cheerleaders was, verkering had met de quarterback van het footballteam en zonder twijfel prom queen was geworden. Er zit dus maar één ding op voor de inmiddels 37-jarige Ruby. Ze gaat terug naar haar middelbare school om de verloren tijd in te halen en alsnog prom queen te worden.

Wanneer een groep overmoedige vrienden de heilige regel van tarotlezingen schendt (gebruik nooit het spel kaarten van iemand anders), ontketenen ze ongemerkt een gruwelijk kwaad dat in de kaarten gevangen zat. Eén voor één komen ze oog in oog te staan met de dood en moeten ze alles in het werk stellen om te ontsnappen aan de noodlottige toekomst die in hun lezing is voorspeld.

Cady Heron is nieuw op school en wordt toegelaten tot de top van de sociale voedselketen: het elitegroepje van populaire meiden dat “The Plastics” wordt genoemd en dat wordt aangevoerd door queen bee Regina George en haar volgelingen Gretchen en Karen. Maar dan maakt Cady een grote fout en valt voor Regina’s ex-vriendje Aaron Samuels, waarna Regina zich tegen haar keert. Cady probeert het toproofdier van de groep ten val te brengen met hulp van haar vrienden, buitenbeentjes Janis en Damian. Daarbij moet ze proberen dicht bij zichzelf te blijven en zich staande te houden in de levensgevaarlijke jungle die de middelbare school is.