Een jonge vrouw keert na een paar jaar terug naar een afgelegen gemeenschap, samen met een aantal vrienden. Ze stuiten op een mysterieuze put en die vondst blijkt voor problemen te zorgen. De vriendelijke boeren beginnen zich opeens als wilde beesten te gedragen. Tevens blijken er in het dorp ook demonen en spoken te zitten.

Cady Heron is nieuw op school en wordt toegelaten tot de top van de sociale voedselketen: het elitegroepje van populaire meiden dat “The Plastics” wordt genoemd en dat wordt aangevoerd door queen bee Regina George en haar volgelingen Gretchen en Karen. Maar dan maakt Cady een grote fout en valt voor Regina’s ex-vriendje Aaron Samuels, waarna Regina zich tegen haar keert. Cady probeert het toproofdier van de groep ten val te brengen met hulp van haar vrienden, buitenbeentjes Janis en Damian. Daarbij moet ze proberen dicht bij zichzelf te blijven en zich staande te houden in de levensgevaarlijke jungle die de middelbare school is.