Dario Maltese is politiecommissaris van de narcotica afdeling in Rome. Eind jaren '70 besluit hij terug te keren naar zijn geboortestad Trapani voor het huwelijk van een collega en vriend van hem, die echter voor zijn ogen wordt vermoord. Dario verhuist vervolgens naar Sicilië en neemt daar diens plaats in. Hij komt erachter dat zijn collega banden tussen de maffia, politiek en financiën had ontdekt en hij besluit dit onderzoek voort te zetten.

De clan van Camorra Savastno staat onder leiding van Pietro, gevreesd en gerespecteerd door iedereen en de invloedrijkste persoon in Napels. Hij vertrouwt op zijn rechterhand Ciro Dï Marzio, die zijn leven voor Pietro zou geven. Pietro's zoon Genny is nog niet klaar om de leiding van zijn vader over te nemen. Aan Ciro de schone taak om hem op te leiden. Maar dan zorgt een rivaliserende bende ervoor dat Pietro in de gevangenis belandt. Imma, de vrouw van Pietro, krijgt nu de touwtjes in handen. Na een lang verblijf in Honduras keert Genny terug naar Napels om zijn plaats in te nemen.

My Brilliant Friend toont de evolutie van de levenslange vriendschap tussen twee Italiaanse vrouwen, Elena en Lila, vanaf hun kindertijd in het Napels van de jaren 50. Wanneer de belangrijkste vriendin in haar leven spoorloos verdwijnt, zet Elena Greco, een inmiddels bejaarde vrouw ondergedompeld in een huis vol boeken, haar computer aan en begint het verhaal van hun vriendschap te schrijven.