Supernatural gaat over de broers Winchester die het bovennatuurlijke kwaad bestrijden. Ze nemen hierbij de taak van hun vader John over, die hiermee begonnen is om de dood van zijn vrouw te wreken. Dankzij hun vader groeien Sam en Dean op als demonenjagers. In elke aflevering lossen Dean en Sam een mysterie op door met een bovennatuurlijke tegenstander af te rekenen. Mysteries draaien meestal om kwaadaardige geesten, maar ook vampiers, weerwolven en andere demonen moeten worden verslagen.

De samenleving ziet er in de toekomst heel anders uit. Het menselijk bewustzijn kan worden gedigitaliseerd en daardoor ook getransformeerd naar andere lichamen. De dood is niet meer permanent. Takeshi Kovacs is een eenzame overlevende soldaat uit een groep elite interstellaire strijders, die werd verslagen bij een opstand tegen de nieuwe wereld. Zijn geest is eeuwenlang in ijs gevangen gehouden, totdat de rijke Laurens Bancroft hem een nieuwe kans geeft. In ruil voor een nieuw leven in een nieuw lichaam, moet Kovacs een moord oplossen: de moord op Bancroft zelf.