FBI: Most Wanted richt zich op de Fugitive Task Force, die meedogenloos de beruchte criminelen op de Most Wanted-lijst van het Bureau opspoort en oppakt. De doorgewinterde agent Jess LaCroix houdt toezicht op zijn zeer bekwame team. Het fungeert als een mobiele undercover-eenheid die altijd in het veld is en degenen achtervolgt die het meest wanhopig zijn om gerechtigheid te ontlopen.

Als een misdaad uit haar verleden alsnog om de hoek komt kijken, belandt een bevoorrechte New Yorkse in een vrouwengevangenis, waar ze snel vrienden en vijanden maakt.

Drie jaar geleden verdwenen 140 miljoen mensen; 2% van de wereldbevolking. Een gebeurtenis die beter bekend staat als Het Plotse Vertrek. Kevin Garvey is het hoofd van de plaatselijke politie in Mapleton, New York. Zijn vrouw Laurie sloot zich aan bij een sekte genaamd de Schuldige Overblijvers. Hun zoon Tommy verliet het ouderlijk huis om te gaan studeren en hun dochter Jill is op een verkeerde manier op zoek naar aandacht.