De vrienden Sheldon, Leonard, Raj en Howard zijn echte geeks met een voorliefde voor wiskunde en fysica. Ze snappen alles op het gebied van natuur- en scheikunde en van zwaartekracht tot atomen. Maar voeg atomen samen tot een vrouw en het bevattingsvermogen van de mannen komt tot stilstand. Gelukkig hebben ze hun blonde buurvrouw Penny die lang niet zo slim is, maar wel de sociale vaardigheden beheerst.

Valerie Tyler is een 28-jarige organisatiefreak die dol is op haar 16-jarige zus Holly. Zelfs als Holly onstuimig is. Spontaan. Impulsief. Verontrustend. En zeker ongeorganiseerd. Dan trekt Holly bij Val in, en de zussen ontdekken dat ze misschien betere broers en zussen zijn dan kamergenoten.