Angie Harmon en Sasha Alexander spelen de strijdlustige detective Jane Rizzoli en de koele forensisch onderzoeker Dr. Maura Isles in deze spannende politieserie. De twee vrouwen lossen samen de meest gecompliceerde misdaadzaken van Boston op; van de dure wijken tot aan de afgelegen steegjes. Samen zetten Rizzoli en Isles zetten de meest beruchte misdadigers van de stad achter tralies.

Het verhaal gaat over vijf meisjes: Spencer, Aria, Hanna, Emily en Alison. Aan het einde van hun schoolperiode houden ze op een dag een slaapfeestje. Die dag verdwijnt Alison. Ze is spoorloos. Drie jaar later zijn de beste vriendinnen helemaal uit elkaar gegroeid en hebben ze nieuwe vrienden. Maar dan krijgen ze ineens rare berichtjes van iemand die zich 'A' noemt. A dreigt hun levens te verwoesten. Is A Alison, hun beste vriendin die drie jaar geleden verdwenen is?