In Carmel-by-the-Sea ontmoeten de vroegere geliefden Henry en Celia elkaar weer. De een is werkzaam voor de CIA, de ander is een voormalig spion. De twee halen herinneringen op aan hun tijd samen in Wenen en bespreken de vliegtuigkaping van jaren geleden waarbij alle inzittenden kwamen te overlijden. Het is een zwart hoofdstuk dat tot op de dag van vandaag aan de CIA vreet en dat Henry maar graag wil afsluiten. Tijdens het etentje wordt duidelijk dat een van hen de dag niet zal overleven.

De jaren 20. De Deense kunstenaar Einar Wegener (Eddie Redmayne) wordt door zijn vrouw Gerda benaderd om in vrouwenkleren te poseren wanneer een van haar modellen niet aanwezig is. Einar besluit later om als Lili Elbe door het leven te gaan en ondergaat daarbij een geslachtsverandering.

Als de kroonprins van Oostenrijk dood wordt aangetroffen, wijst alles erop dat het om een zelfmoord gaat, aldus inspecteur Lestrade. Maar volgens Sherlock Holmes is de prins vermoord, en die moord is slechts één deeltje van een onheilspellende puzzel, bedacht door Professor Moriarty. Een spoor van aanwijzingen brengt Holmes in een ondergrondse herensociëteit, waar hij en zijn broer Mycroft het glas heffen op Dr. Watson, om zijn laatste avond als vrijgezel te vieren. In die club maakt Holmes kennis met Sim, een waarzegster die veel meer ziet dan ze vertelt. Omdat ze ook meer weet van de moord op de prins, dreigt zij het volgende slachtoffer van de moordenaar te worden.