De serie draait om de vampier Angelus, die door een vloek zijn ziel heeft teruggekregen en sindsdien Angel wordt genoemd. Door deze vloek heeft hij enorm veel last van schuldgevoelens en berouw van alle slechte daden die hij als vampier heeft gedaan.

Het waargebeurde verhaal van een decennialang conflict tussen de politie van Los Angeles, onder de vastberaden leiding van politiechef William Parker, en meedogenloze criminele elementen onder leiding van Mickey Cohen, een voormalige bokser die opklom tot de top van de crimineel van L.A. wereld. De serie is een snel misdaaddrama dat zich afspeelt in Los Angeles in de jaren veertig en vijftig. Het is een wereld van glamoureuze filmsterren, machtige studiohoofden, terugkerende oorlogshelden, een machtige en corrupte politiemacht en een nog gevaarlijker crimineel netwerk dat vastbesloten is om van L.A. zijn basis aan de westkust te maken.

De serie speelt zich af in een alternatieve geschiedenis waarin Duitsland en Japan de Tweede Wereldoorlog hebben gewonnen door de moord op Franklin D. Roosevelt in 1933. Het draait om SS-undercoveragent Joe Blake, de Joodse Frank Frink en diens ex Juliana Crain, die in San Francisco een filmrol van haar stervende zus krijgt waarin de geallieerden de oorlog winnen, zij het pas in 1947. Juliana wil die subversieve film naar het ondergrondse verzet in Colorado brengen, maar raakt verzeild in een complex spel van spionnen, dubbelspionnen en triplespionnen rond SS-leider Heydrich, de oude Hitler, de Japanse geheime politie Kempeitai en de Japanse kroonprins, die Californië bezoekt.

Een voormalig marinier wil de criminelen straffen die verantwoordelijk zijn voor de moord op zijn gezin, maar raakt verstrikt in een militaire samenzwering.

FBI: Most Wanted richt zich op de Fugitive Task Force, die meedogenloos de beruchte criminelen op de Most Wanted-lijst van het Bureau opspoort en oppakt. De doorgewinterde agent Jess LaCroix houdt toezicht op zijn zeer bekwame team. Het fungeert als een mobiele undercover-eenheid die altijd in het veld is en degenen achtervolgt die het meest wanhopig zijn om gerechtigheid te ontlopen.