Cruz Manuelos is een ruwe doch gepassioneerde jonge marinier. Ze wordt gerekruteerd om deel uit te maken van het Lioness Engagement Team van de CIA, een nieuw programma om een terroristische organisatie van binnenuit op te rollen. Ze wordt speciaal gerekruteerd om een vriendschap te sluiten met de dochter van een terrorist, om zo de organisatie van binnenuit neer te halen.

Raymond "Red" Reddington is één van de meest gezochte criminelen ter wereld. Op een dag geeft hij zich vrijwillig aan op het hoofdkantoor van de FBI. Hij beweert dat hij de politie wil helpen om alle gevaarlijke terroristen en misdadigers op zijn persoonlijke zwarte lijst onschadelijk te maken. Maar hij heeft een belangrijke voorwaarde: Red wil enkel spreken met Elizabeth Keen, een FBI-profiler zonder de minste ervaring...