Het avontuur begint met het verschijnen van Mewtwo, een genetisch gemanipuleerde Pokémon, gecreëerd uit het DNA van Mew, de zeldzaamste van alle Pokémon. Mewtwo is vastbesloten om zijn superioriteit te bewijzen en verleidt Ash, Pikachu en de anderen in een strijd, zoals er nog nooit is geweest: Mewtwo tegen Mew, superkloon tegen Pokémon. Het gaat hier om de ultieme confrontatie met de toekomst van de wereld als inzet.

Na het accepteren van een uitnodiging van een mysterieuze trainer, ontmoeten Ash, Misty en Brock MEWTWO, een kunstmatig gecreëerde Pokémon die wil vechten.