Een aan lager wal geraakte acteur die ooit een iconische superheld speelde moet nu zijn ego en zijn familieproblemen zien te overwinnen wanneer hij een deel van zijn vergane glorie probeert te herwinnen in een uitvoering op Broadway.

Opgroeien gaat niet zonder vallen en opstaan, en dat geldt ook voor Riley. Wanneer haar vader een nieuwe baan krijgt in San Francisco, moet ze haar leventje in het Midden-Westen van Amerika achter zich laten.

David is een worstelende komedieschrijver. Wanneer zijn relatie met zijn vriend over is verhuist hij van New York naar Sacramento om zijn zieke moeder te helpen. Nu hij voor het eerst in 10 jaar weer met zijn conservatieve vader en veel jongere zussen onder een dak woont, voelt hij zich als een vreemdeling in zijn ouderlijke huis. Wanneer de gezondheid van zijn moeder achteruit gaat, probeert David een betekenis achter deze verschrikkelijke ervaring te vinden en iedereen ervan te overtuigen dat het goed met hem gaat.

Ter ere van de vijftigste verjaardag van Rebecca organiseert Abby een prachtig uitstapje naar Napa met hun allerbeste vrienden. De workaholic Catherine, net geopereerde Val, de huismus Jenny en de afgepeigerde moeder Naomi zien het wel zitten om even te relaxen en bij te kletsen.

Nu de jaren '70 achter hen ligt, kruipt de topverslaggever van San Diego, Ron Burgundy, terug achter de newsdesk samen met zijn vrouw en collega Veronica Corningstone. Samen met weerman Tamland, de verslaggever op locatie Brian Fantana en sportverslaggever Champ Kind, hebben ze het wederom moeilijk om stijlvol te blijven terwijl ze snel bekendheid verwerven bij de 24-uurs nieuwszender van New York.

Ook de ouders van Riley, en hun emoties, zullen in het vervolg weer te zien zijn. Inside Out beleefde eerder dit jaar op het festival van Cannes in Frankrijk zijn wereldpremière en kreeg van de Nederlandse critici veel lovende recensies. De film vertelt over de vijf emoties in het hoofd van een tienermeisje. Als de 11-jarige Riley verhuist naar een andere stad, moeten Vreugde, Verdriet, Angst, Woede en Afkeer alles in het werk stellen om Riley met deze grote verandering om te leren gaan.

Twee vervreemde zussen worden gevraagd naar huis te komen zodat ze hun vroegere slaapkamers kunnen opruimen voordat hun ouders het familiehuis verkopen. In de hoop hun gloriedagen te herleven geven ze een feest in ware high-school stijl voor hun vroegere klasgenoten.

Het hoofdkwartier van tiener Riley wordt plotseling gesloopt om plaats te maken voor iets geheel onverwachts: nieuwe emoties! Vreugde, Verdriet, Woede, Angst en Walging, die in alle opzichten al lange tijd succesvol zijn, weten niet goed hoe ze zich moeten voelen als angst de kop opsteekt. En het lijkt erop dat ze niet de enige is.