Tien jaar is er verstreken sinds Sidney Prescott (Neve Campbell) haar laatste confrontatie had met de gemaskerde moordenaar Ghostface. Ze leeft nu geïsoleerd en heeft een boek geschreven dat veel lovende kritieken heeft ontvangen. Ze wordt echter uit haar dagelijkse routine getrokken als Ghostface weer verschijnt in Michigan, met als gevolg dat Sidney weer herenigd wordt met Dewey (David Arquette) en Gale (Courtney Cox).

Twee jaar na de tragische gebeurtenissen uit deel 1 proberen Sidney Prescott en Randy Meeks verder te gaan met hun leven. Gale Weathers heeft een boek geschreven over de gebeurtenissen, dat verfilmd wordt onder de naam "Stab". Als de première datum dichterbij komt, beginnen de moorden echter weer.

Sidney Prescott wordt het doelwit van een moordenaar die al één van haar klasgenotes heeft vermoord. Een journalist en presentatrice van een tv-programma is vastberaden om de waarheid te achterhalen, en denkt dat de man die de moeder van Sidney heeft vermoord dezelfde is als degene die haar nu achterna zit. De vriend van Sidney wordt echter de voornaamste verdachte.

Twee jongens en twee meisjes zijn net klaar met hun middelbare school. Ze hebben net gefeest en gaan nog even naar het strand. Op weg naar huis rijden de vier met de auto per ongeluk iemand aan. Ze dumpen het lijk en maken de afspraak het er nooit meer over te hebben. Een jaar later, terwijl iedereen is verder gegaan met zijn of haar leven, beginnen de jongeren één voor één berichten te krijgen van iemand die zegt te weten wat er zich de vorige zomer allemaal heeft afgespeeld.

Na door z'n schoonzus gehypnotiseerd te zijn, begint Tom Witzky visioenen te krijgen van een jong meisje. Via z'n zoontje, die in staat is met geesten te praten, komt hij er achter wat er gebeurd is in het huis waarin hij woont.

De familie Carter trekt met de caravan richting Californië. Vader Bob wil eerst nog enkele oude zilvermijnen bezoeken in een afgelegen woestijngebied. Het domein ligt er verlaten bij. Wanneer er plots legerjets boven hun hoofden scheuren, vermoeden ze dat ze zich nabij een testbasis van de Amerikaanse luchtmacht bevinden.

Vijfentwintig jaar nadat een reeks brute moorden het rustige stadje Woodsboro schokte, heeft een nieuwe moordenaar het Ghostface-masker opgezet en begint hij zich op een groep tieners te richten om geheimen uit het dodelijke verleden van de stad te doen herleven.

De studente Wendy Christensen voorspelt een achtbaancrash. Ze kan nog net voorkomen dat haar vrienden en zij in de crash overlijden. "De Dood" is echter onverbiddelijk en komt de levens opeisen van de mensen die eigenlijk bij de crash hadden moeten omkomen. Ze moet met haar vriend Kevin de strijd aan met "de Dood" om die ervan te weerhouden alsnog de zielen van de overlevenden mee te nemen.

Sam Lombardo (Matt Dillon) is de meest populaire leraar op zijn school. Kelly (Denise Richards) is één van zijn leerlingen. Op een dag dringt ze zijn huis binnen waar ze hem probeert te verleiden. De volgende dag vertelt ze overstuur dat Sam haar heeft verkracht. Een paar dagen later bekent een ander meisje, Suzie (Neve Campbell), dat zij eerder al door hem verkracht was. Hij heeft hulp nodig om zijn onschuld te bewijzen en neemt daarom Ken Bowden (Bill Murray) in de arm, de enige advocaat die de zaak aan wil nemen.

Sam heeft samen met haar drie vrienden, Tara, Mindy en Chad, de aanvallen van Ghostface weten te overleven. Ze besluiten dan ook Woodsboro te verlaten om een geheel, nieuwe start te maken. Echter aangekomen in New York City blijkt Ghostface weer op te duiken.

Scholier Alex zit met zijn klas in een Boeing 747 te wachten op de start. Ineens voorziet Alex dat het toestel zal ontploffen. Hij raakt in paniek en wordt met een paar medeleerlingen en hun lerares het vliegtuig uitgezet. Enkele ogenblikken later zien ze vanaf de grond 'hun' toestel opstijgen en veranderen in een vuurbal. Kort daarna sterft één van de overlevenden.

Natalie en haar vrienden volgen colleges folklore van Dr. Wexler. Wexler vertelt over verschillende 'urban legends', waaronder die van een psychotische professor, die 25 jaar geleden op de universiteit zes studenten vermoordde. Nadat haar vroegere vriendin onthoofd teruggevonden wordt, vermoedt Natalie als eerste dat er een moordenaar op de campus rondloopt.

Camp 'Crystal Lake' is al meer dan twintig jaar verlaten, ten gevolge van een aantal afschuwelijke moorden, die daar gepleegd zijn én die onopgelost gebleven zijn. Een jonge man heeft het land gekocht met de bedoeling het kamp te heropenen, en huurt zeven jonge mensen om hem met de voorbereiding te helpen. Een plaatselijke religieuze fanaticus jaagt ze allemaal de stuipen op het lijf, wanneer ze hem verscholen in de provisie-kamer aantreffen. Hij waarschuwt hen dat er een 'doodsvloek' op het kamp rust en vlucht dan weg. Ongezien waart een sinistere zwerver rond... op zoek naar bloed.

Heather is een gelukkig getrouwde actrice met een klein zoontje Dylan. Ze is bezorgd over een maniak die steeds opbelt naar haar huis. Ze denkt dat de maniak Freddy is, de moordenaar uit haar vorige film. Ondertussen heeft Wes Craven nachtmerries en wordt daardoor geïnspireerd om een script te schrijven voor een nieuwe Nightmare-film. Heather is bang door de moorden en heeft in de gaten dat haar zoontje het volgende slachtoffer wordt. De enige manier om hem te redden is door voor een laatste keer de rol van Nancy te spelen.

Als ontdekt wordt dat aandeelhouder Nerio Winch vermoord is, moeten er vele vragen beantwoord worden. Wie zal zijn grote vermogen erven? Hij had geen familie en toch leidt alles ertoe dat de erfenis de reden is van zijn dood. Niemand had echter gerekend op het grote geheim van Nerio: een geadopteerde zoon die zijn tijd doorbrengt in een Bosnisch weeshuis, een zekere Largo Winch. Largo beweert dat hij onschuldig is.

Vier jongeren hebben zich bij de handige Jeff Patterson ingeschreven voor een tour door de bossen van Black Hills rond Burkittsville. Ondanks zijn dubieuze reputatie is zijn bedrijf een gat in de markt. Vlakbij het vervallen huis dat ooit toebehoorde aan de kindermoordenaar Rustin Parr, en waar de camera's en de filmblikken van de studenten zijn teruggevonden, slaan ze hun kamp op. Een nacht die verstrekkende gevolgen heeft. Donkere uren, waarvan de bizarre symbolen in hun huid gekerfd staan. Geen van hen kan zich de volgende ochtend echter iets van de gebeurtenissen herinneren. In het oude pakhuis van Jeff, aan de rand van Burkittsville, proberen ze deze nacht te reconstrueren.

Marnie, Sophie en Dylan Piper kijken raar op van het nieuws dat hun oma, Aggie Cromwell, hen brengt. Tijdens haar jaarlijkse bezoekje laat die zich namelijk terloops ontvallen dat ze een heks is. De kinderen beschikken volgens haar ook over toverkrachten, net als hun oma en hun moeder Gwen.

Amy, Travis en Graham zitten in hun laatste jaar op de filmacademie. Hun eindopdracht is het maken van een film die ingestuurd wordt voor de prestigeuze Hitchcock Award. Amy besluit een film te maken over legendes. Tijdens de opnames van haar film vinden er vreemde voorvallen plaats, met keer op keer een fatale afloop. Zodra Amy op onderzoek uitgaat, ontdekt ze dat een koelbloedige moordenaar verantwoordelijk is voor die vreselijke ongelukken. Erger nog: Amy weet dat zij het volgende slachtoffer zal zijn.

De film vertelt het verhaal van een boosaardige geest, een Djinn, die na eeuwen uit zijn slaap wordt gewekt. De Djinn kan alle wensen in vervulling brengen, maar op de één of andere manier zal deze wens zich altijd tegen de wenser keren. Dus kijk uit met wat je wenst.

Op de dag dat Lucas vrijgelaten wordt uit de gevangenis, waar hij zat voor veertien gewapende overvallen, raakt hij betrokken bij een overval die door iemand anders gepleegd wordt. Ene Perry heeft namelijk besloten om de lokale bank te overvallen om zijn dochter Meg te kunnen onderhouden. Dugan, de detective die op de zaak gezet wordt, gaat ervan uit dat Lucas de overval heeft helpen plannen en op die manier worden Lucas, Perry en Meg drie voortvluchtigen.