Blue Bloods gaat over het leven van familie Reagan bestaande uit agenten in New York. Frank Reagan (Tom Selleck) is hoofd van de New York Police Department (NYPD). De verschillende generaties hebben grote verschillen in mening van aanpak van criminaliteit, maar één ding hebben ze gemeen, ze stoppen niet voordat gerechtigheid is geschied.

De briljante en charmante Dr. Max Goodwin is de nieuwste medische directeur van het oudste openbare ziekenhuis in Amerika. Zijn doel is om de bureaucratie te bestrijden en uitzonderlijke zorg te bieden. Hoe kan hij helpen? Dr. Goodwin wil de status quo verstoren en bewijzen dat hij er alles aan zal doen om dit onderbezette, slecht gefinancierde en ondergewaardeerde ziekenhuis nieuw leven in te blazen. Het enige ziekenhuis ter wereld dat ebola patiënten, gevangenen van Rikers Island en de president van de Verenigde Staten onder één dak kan onderbrengen. Hij wil het ziekenhuis terugbrengen naar de glorietijd waarin het op de kaart werd gezet.