FBI: Most Wanted richt zich op de Fugitive Task Force, die meedogenloos de beruchte criminelen op de Most Wanted-lijst van het Bureau opspoort en oppakt. De doorgewinterde agent Jess LaCroix houdt toezicht op zijn zeer bekwame team. Het fungeert als een mobiele undercover-eenheid die altijd in het veld is en degenen achtervolgt die het meest wanhopig zijn om gerechtigheid te ontlopen.

De serie draait om een forensisch team in de stad Las Vegas. De taak van dit team is om verschillende misdrijven op te lossen. Dit kan een moord, verkrachting of een opzettelijke (woning)brand zijn. Het team stond de eerste acht seizoenen onder leiding van Gill Grissom, en sinds halverwege seizoen negen Catherine Willows (gespeeld door Marg Helgenberger). De huidige teamleider is DB Russel, een rol gespeeld door Ted Danson. Het team heeft een forensisch laboratorium tot zijn beschikking. Met behulp van bewijsmateriaal bestaande uit onder andere DNA, vingerafdrukken en het eventuele lijk moet het proberen uit te zoeken wie de dader is.

Dit drama onthult de politieke rivaliteit en romantiek tijdens het bewind van Elizabeth II en de gebeurtenissen die de tweede helft van de 20ste eeuw vorm hebben gegeven.

In het strafrechtsysteem worden seksuele delicten als bijzonder gruwelijk beschouwd. In New York City zijn de toegewijde rechercheurs die deze wrede misdrijven onderzoeken, lid van een elite-eenheid die bekend staat als de Special Victims Unit. Dit zijn hun verhalen.