FBI: Most Wanted richt zich op de Fugitive Task Force, die meedogenloos de beruchte criminelen op de Most Wanted-lijst van het Bureau opspoort en oppakt. De doorgewinterde agent Jess LaCroix houdt toezicht op zijn zeer bekwame team. Het fungeert als een mobiele undercover-eenheid die altijd in het veld is en degenen achtervolgt die het meest wanhopig zijn om gerechtigheid te ontlopen.

Rechercheur Elliot Stabler keert na een verwoestend persoonlijk verlies terug naar de NYPD om de georganiseerde misdaad te bestrijden. De stad en de politie zijn drastisch veranderd in het decennium dat hij weg was, en hij moet zich aanpassen aan een strafrechtsysteem te midden van zijn eigen afrekenmoment. Stabler reist om absolutie te vinden en zijn leven weer op te bouwen, terwijl hij een nieuwe elite-taskforce leidt die de machtigste criminele syndicaten van de stad een voor een uit elkaar haalt.

De dramaserie die is geïnspireerd op het begin van de carrière van Dr. Phil McGraw, de grondlegger van één van de meest vernieuwende rechtbank adviesbureaus.

Rechter Michael Desiato uit New Orleans wordt gedwongen zijn eigen diepste overtuigingen onder ogen te zien wanneer zijn zoon betrokken raakt bij een aanslag op een georganiseerde misdaadfamilie.